En primer lugar, destaca por sus trabajos de álgebra.En 1539 publicó su libro de aritmética Practica arithmetica et mensurandi singulares.
Publicó las soluciones a las ecuaciones de tercer y cuarto grado en su Ars magna datado en 1545.
La solución a un caso particular de ecuación cúbica
(en notación moderna), le fue comunicada a través de Niccolò Fontana (más conocido como Tartaglia) a quien Cardano había jurado no desvelar el secreto de la resolución; no obstante Cardano consideró que el juramento había expirado tras obtener información de otras fuentes por lo que polemizó con Tartaglia, a quien además cita.
En realidad, el hallazgo de la solución de las ecuaciones cúbicas no se debe ni a Cardano ni a Tartaglia (había hallado una primera fórmula Scipione dal Ferro hacia 1515) y hoy se reconoce la honradez de Cardano que lo reconocía así en su libro.
Una ecuación de cuarto grado fue resuelta por un discípulo de Cardano llamado Lodovico Ferrari.
En su exposición, puso de manifiesto lo que hoy se conoce como números imaginarios.
Su libro sobre juegos de azar, Liber de ludo aleae, escrito en la década de 1560 pero publicado póstumamente en 1663, constituye el primer tratado serio de probabilidad abordando métodos de cierta efectividad.
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